Первое кровавое событие в биографии дворца произошло 10 декабря 1661 года. В полночь в него ворвались вооруженные метисы и с криками —«Смерть плохим правителям!» — закололи шпагами наместника испанского короля Кристобаля де Каньедо. Летописцы долго не могли разобраться в том, почему метисы вдруг напали на дворец. Историю убийства относили к числу случайностей в цепи несчастий, происходивших затем в этом доме, над которым висело проклятие. Но время выявило во всем свои закономерности. Дело в том, что Ла-Пас был центром пересечения торговых путей между Потоси, Лимой и Буэнос-Айресом. Через него везли серебро, кокаин (уже тогда!) и вина. Здесь сводили счеты местные каудильо и соперничавшие друг с другом католические ордена.
В 1661 году метисы — владельцы маленьких серебряных рудников в Пуно, неподалеку от озера Титикака, пожаловались властям на то, что чиновники, ответственные за добычу серебра и пересылку его в Потоси, утаивают от короны значительную часть этого драгоценного металла. Но они не знали, что к хищению серебра причастны и сами высокие власти. За эту жалобу метисы были согнаны со своих земель, лишены рудников и жилья... Возмущенные действиями местных властей, метисы восстали. Против них послали войска. И тогда они тайно собрались в Ла-Пасе, надеясь там найти справедливость. Однако метисов-обвинителей захватили испанцы-обвиняемые и под пытками заставили признать, что жалобы их ложны. Затем искатели справедливости были расстреляны, а их головы отрезаны и выставлены напоказ в назидание всему народу...
Площадь перед дворцом помнит и восстание Тупа-ка Катари в 1781 году. Разоренные бесконечными поборами центральных и местных властей, индейцы восстали. Вооружившись камнями, палками, ножами и оружием, отнятым у испанцев, они окружили город. Но ненависть — плохой советчик. Может быть, самой большой ошибкой Тупака Катари, приведшей к поражению, было его заявление о том, что в случае взятия Ла-Паса все жители, носящие европейские одежды, будут обезглавлены. Этим он восстановил против себя не только испанцев, но и метисов...
Осада Ла-Паса длилась 108 дней. На 109-й день к испанцам подошла помощь—две тысячи солдат. Но прорвать блокаду они не смогли. Город голодал, по свидетельству хронистов, трупы валялись повсюду. Большой урон осажденным наносили болезни.
А к войскам Тупака Катари присоединились индейцы другого вождя — Андреса Тупака Амару (многие индейские вожди принимали имя инки Тупака Амару).